Варфарин. Определение терапевтической дозы. Исследование полиморфизмов в генах: VKORC1-1639/3673, CYP4F2 V433M, GGCX rs11676382, CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP2C9*5, CYP2C9*6

Антикоагулянты непрямого действия широко используются в клинической практике для профилактики тромбозов различной этиологии. Клиническими показаниями для применения варфарина являются мерцательная аритмия, наличие искусственных клапанов сердца, тромбозы глубоких вен, профилактика инфаркта миокарда и других заболеваний сердечно-сосудистой системы. Применение варфарина уменьшает свертываемость крови, что обуславливает главный побочный эффект от назначения препарата – склонность к кровотечениям.

На сегодняшний день показано, что терапевтическая доза варфарина (и некоторых других антикоагулятнов непрямого действия, таких как аценокумарол и фенпрокумон), безопасность и особенности режима дозирования определяются индивидуальными генетическими особенностями пациента. Ряд молекулярно-генетических исследований лиц, по-разному отвечавших на терапию варфарином, позволил выявить ряд полиморфизмов в генах, кодирующих белки, задействованные в биотрансформации варфарина и метаболизме витамина K, недостаток которого приводит к нарушению свертываемости крови.

Объединение данных о пациенте (пол, возраст, этническая принадлежность, вес, сопутствующие заболевания) с результатами генетического типирования ряда актуальных полиморфизмов позволило создать алгоритм индивидуального подбора дозы варфарина. Для расчета индивидуальной дозы варфарина необходимо провести анализ семи генетических полиморфизмов в генах VKORC1, CYP4F2, GGCX и CYP2C9. Результатом анализа является определенный генотип, который необходимо учитывать при расчете дозы для конкретного пациента. Калькулятор www.warfarindosing.org учитывает совокупность полиморфизмов и их вклад в эффективность клинического применения варфарина.

Клиническая значимость: Генетические полиморфизмы в гене CYP2C9 влияют на активность соответствующего фермента. В большинстве клинических исследований продемонстрировано, что при применении варфарина, аценокумарола и фенпрокумона у больных, являющихся носителями «медленных» аллелей (*2, *3, *5 или *6), риск кровотечений возрастает в 2-3 раза, а чрезмерной гипокоагуляции (МНО более 4) – в 3-4 раза. У пациентов с «медленными» аллелями терапевтическая доза непрямых коагулянтов должна быть меньше, и терапевтические значения МНО достигались быстрее по сравнению с пациентами, не несущими данных аллелей.

В других исследованиях также были получены данные о необходимости коррекции дозы варфарина в зависимости от обнаружения полиморфизмов в генах VKORC1, CYP4F2 и GGCX, эффект которых проявляется в особенностях функционирования соответсвующих белков, связанных с метаболизмом витамина К.

ПОКАЗАНИЯ К ИССЛЕДОВАНИЮ:
Проведение лекарственной терапии варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами (аценокумарол, фенпрокумон).

Не менее 3 часов после последнего приема пищи. Можно пить воду без газа.

Результат исследования: для каждого полиморфизма в бланке ответа в графе «Результат» вносится обнаруженный генотип. Параметры «Референсные значения» и «Единицы измерения» для этого теста отсутствуют.